高剪切湿法制粒质量属性表征及影响因素分析

高剪切湿法混合制粒技术在药品固体制剂领域应用广泛，该技术通常将原料与辅料混合均匀后制成180-2000μm的颗粒，用于下游压片、胶囊填充、颗粒装袋等工序。为向下游供应优质合格的颗粒，湿法制粒的工艺的实施至关重要。颗粒的性质影响产品的关键质量属性，如产品的溶出度、片重差异（装量差异）等等。通常我们可以用颗粒的粒径分布、孔隙率、含水率、流动性等物理指标评价颗粒。目标粒径收得率指最终产品中符合预期粒径范围的颗粒质量占总颗粒质量的百分比，可通过筛分法、激光法、图像法测得。行业标准JB/T 20015规定，湿法混合制粒机的性能评判标准为在以玉米淀粉、糊精、糖粉3：2：1为原料制粒，干燥后粒径在180-2000μm范围的颗粒率不少于75%。企业则根据下游工艺需求，对湿法制粒的颗粒粒径进行确认，其粒径范围与颗粒率以适宜具体产品为准。粒径分布是描述颗粒体系中不同尺寸颗粒的占比情况，而分散程度则是通过粒径分布的宽窄来量化的指标。粒径分布基于粒径检测结果通过统计方法得到。即使目标粒径收得率相同，粒径分散度也可能差异显著。对多数药物而言，我们更希望在目标粒径范围内的预期收得率下，颗粒的粒径分散度更小，以保证药用溶出效果的一致性。粒径分布宽度Span常用于衡量颗粒粒径分布的离散程度，计算方法如下：

式中：D90—颗粒粒径从小到大累积计数达总量90%时对应的颗粒直径，μm；D10—颗粒粒径从小到大累积计数达总量10%时对应的颗粒直径，μm；D50—颗粒粒径从小到大累积计数达总量50%时对应的颗粒直径，μm。Span越大，颗粒粒径差异越大、均匀性越差；反之则越均匀。图1为采用相同原辅料、不同工艺参数制得颗粒的粒径分布宽度差异曲线，可见虽180-2000μm目标粒径收得率相近，但粒径分布宽度差异明显（蓝色曲线Span值较小、黄色曲线Span值适中、橙色色曲线Span值较大）。因此，根据工艺需求选择合适的Span值，是评价湿法制粒效果的重要关注点。

图1 粒径分布宽度与累积分布对比图

颗粒孔隙率是影响成品颗粒溶出特性的重要质量属性，由颗粒的包裹密度及真密度计算得出，计算公式如下：

式中：ε0—待测单个颗粒的孔隙率，%；ρp—单个颗粒的包裹密度，g/cm3；ρp—固体颗粒真密度，g/cm3。

ε0越大，颗粒与溶液的接触面积越大，溶出速率越快；反之则越慢。不同药物颗粒剂的孔隙率范围不同：普通速释颗粒通常为 20%- 50% ；缓控释药物制剂为控制释放速度，孔隙率较低，一般为5%-20%。含水率是湿法制粒所得湿颗粒的固有属性，其大小取决于制粒过程中粘合剂的浓度和添加量。湿颗粒含水率通常在10%-40%之间，对颗粒的流动性和强度有影响：过高会降低流动性、易成坨，还会增加后道干燥工序能耗；若通过提高粘合剂浓度或降低用量来降低含水率，需以保证粉体团聚的粘合强度为前提，否则湿颗粒在干燥时会破碎，导致颗粒收得率下降。颗粒流动性通常用颗粒休止角、压缩指数、流速等表征。休止角是指物料在水平面堆积形成的料堆表面与水平面之间的夹角。流动性好的粉体，其体止角一般较小。

表1为休止角与流动性的关系。

压缩指数也作为表征颗粒流动性的指标。

式中：ρ振为颗粒的振实密度，g/cm3；ρ堆为颗粒的堆积密度，g/cm3。

表2压缩指数与流动性关系

流速是指粉粒从容器底部一定孔径的孔中流出的速度，一般而言，流速愈大,粉粒的流动性也愈好，在单位时间内流出的粉粒量波动性愈小。

为探究高剪切湿法混合制粒过程中影响颗粒性质的因素，借助鱼骨图从环境参数、物料参数、结构参数及工艺参数四个方向简要分析。

在高剪切湿法制粒过程中，环境的温湿度及气压可能影响最终颗粒的性质。部分物料和粘合剂存在温敏、湿敏区间，温湿度变化可能导致其理化特性显著改变，如氧化分解、溶解性变差、粘性下降、吸湿结块等。气压主要影响物料运动自由度，标准气压、正压、负压均会对成粒效果产生轻微影响。制粒过程中所用原辅料和粘合剂的配方占比及物理特性，直接影响最终颗粒的性质。例如：原辅料的粒径分布越窄，成品颗粒的Span越小；休止角越小，流动性越好，利于物料混合；原辅料在粘合剂溶剂中溶解性及粘性越好，粘合剂润湿效果越佳，粘结效果越强，用量可适当减少，但需精准控制液固比以防止颗粒团聚；不同类型和浓度的粘合剂，其粘度和表面张力不同，通常情况下粘度越大，表面张力越小，成品颗粒的尺寸就会越大，孔隙率越大，但粘合剂粘度达到某一临界值，超过该值后颗粒生长反而减弱。高剪切湿法制粒机主要由搅拌桨、制粒刀、锅体等部分组成，其中搅拌桨和制粒刀的结构设计对最终颗粒性质有多方面的影响。例如，斜桨叶形状的搅拌桨能使物料产生良好的对流混合，将粘合剂均匀分散在粉末中，使最终颗粒的Span值更小。行业标准JB/T 20015中规定，搅拌桨与锅体的间隙应在0.5-2mm范围内；间隙过大时：靠近锅壁的物料难以被充分搅拌，会降低物料的流动性，导致部分区域的物料在制粒过程中形成过大颗粒。制粒刀与喷枪的相对位置是否恰当也会影响最终颗粒：若距离过近，物料尚未粘结就被制粒刀切割，产生大量细粉，影响目标颗粒收得率；若距离过远，物料上升到制粒刀位置时可能已形成过大的团聚体，制粒刀难以将其切割成合适粒径，导致大颗粒过多，同样影响收得率。在高剪切湿法制粒过程中，工艺参数调控对颗粒性质的影响最不容忽视。若将CMA（Critical Material Attribute，关键物料属性）视为工艺生产流程的输入，颗粒性质视为输出，那么制粒过程中的CPP（Critical Process Parameter，关键工艺参数）就是平衡输入与输出的关键点。通过增大L/S液固比增加粘合剂用量时，颗粒粒径通常会增大、孔隙率减小——这是由于更多粘合剂会填充颗粒间的空隙，使小颗粒更易聚集成大颗粒。有报道称低粘度粘合剂（1mPa·s）含量的增加会降低颗粒孔隙率，而高粘度粘合剂（650mPa·s）含量的增加则会提高颗粒孔隙率，但中等粘度粘合剂（5.4和70mPa·s）含量的变化对孔隙率影响甚微。在不改变粘合剂用量的情况下，通过改变喷嘴内径及雾化压力增大供液粒径，会使颗粒粒度分布变宽，因为大液滴会导致与之接触的固体颗粒团聚成较大颗粒团。此外，搅拌、制粒以及供液三者工作参数的协同平衡是精准调控的关键：搅拌转速与制粒刀转速需相互配合，喷液流量需与搅拌转速、制粒转速相适应。较低搅拌速度会导致粘合剂分布不均、存在大尺寸湿颗粒及双峰粒径分布；而提高转速后，破碎程度和粘合剂液体分布改善，粒径分布转变为单峰且湿颗粒平均直径显著减小。提高搅拌桨转速可增加颗粒破碎程度并改善颗粒均一性。因提高搅拌桨转速会增加颗粒间的碰撞速度(或能量)。若颗粒碰撞能量超过其耗散能力，颗粒将发生反弹，从而降低聚结和生长的概率。因此，需要综合考虑搅拌桨转速对颗粒固结及最终粒径的影响以获得更深入的认识。2138cn太阳集团已在平衡算法的研究领域取得阶段性成果，形成企业技术标准Q/WS0055《剪切型湿法制粒工艺参数平衡算法》，为工艺参数设定提供了理论支撑。在高剪切湿法制粒的日常应用中，环境参数与结构参数通常保持固定。因此，无论CMA或CPP发生变化，只要在单元操作过程中确保输入与输出的动态平衡，即可有效控制产品CQA的稳定性，为药品质量提供保障。